Genética de los nevos melanocíticos adquiridos y congénitos

Autores/as

  • Ana Mordoh Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Palabras clave:

nevo melanocítico adquirido, nevo melanocítico congénito, Braf, Nras

Resumen

Los nevos melanocíticos adquiridos (NMA) son lesiones benignas onstituidas por una proliferación limitada de melanocitos. Una mutación en el protooncogen Braf, BrafV600E, está presente en la mayoría de los nevos adquiridos, con independencia de su tipo histológico. Braf es una enzima del tipo serina/treonina-quinasa, que modula la actividad de otras proteínas a través de la fosforilación y es parte de la vía de señalización RAS-RAF-MAPK. BrafV600E imita la forma fosforilada (activa) de Braf salvaje (wild-type, WT), genera una versión constitutivamente activa de la proteína y puede ser el único evento mutagénico necesario para iniciar la formación de un NMA. El crecimiento del nevo es limitado, en parte, por la capacidad de BrafV600E de inducir proteínas supresoras del ciclo celular, como p16, producto del gen CDKN2A y por la infiltración de células del sistema inmunitario. Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) son proliferaciones clonales benignas desarrolladas en la vida intrauterina, definidos por su presencia al nacer o su aparición en el primer año de vida. El 94,7% de los grandes o gigantes y el 70% de los pequeños o medianos tienen mutaciones en Nras. Constituyen mutaciones poscigóticas tempranas y, por ende, están ausentes en la línea germinal. Se encuentran mutaciones de Braf en el 5,2% de los NMC grandes o gigantes y en el 30% de los pequeños o medianos. La alta incidencia de la mutación en estos últimos podría deberse a que algunos de ellos son, en realidad, nevos adquiridos, con rasgos histológicos de nevos congénitos.

Palabras clave: nevo melanocítico adquirido, nevo melanocítico congénito, Braf, Nras.

Dermatol. Argent. 2019, 25 (3): 97-103

Genetics of acquired and congenital melanocytic nevi

Abstract

Acquired melanocytic nevi are benign tumors formed by a limited melanocytic proliferation. A mutation in proto-oncogene Braf, BrafV600E, is present in most acquired melanocytic nevi, regardless of their histological type. Braf is a serine/threonine kinase that modulates other proteins activity by phosphorylation and is part of the RAS-RAF-MAPK signaling pathway. BrafV600E imitates the active (phosphorylated) form of Braf wild-type, generating a constitutively active form of the protein, and may be the only mutagenic event necessary to form an acquired nevus. Nevi growth is limited, in part, by BrafV600E´s induction of cell cycle suppressor proteins, such as p16 (a CDKN2A gene product) and immune cells which infiltrate some nevi. Congenital melanocytic nevi are benign clonal proliferations developed in intra-uterine life, defined by their presence at birth or their appearance in the first year of life. 94.7% of big/ giant congenital nevi and 70% of small/medium congenital nevi have Nras mutations. Nras mutations in congenital melanocytic nevi are post-zygotic mutations and therefore are absent in germline cells. Braf mutations are found in 5.2% of big/giant congenital nevi and 30% of small/medium congenital nevi. The high incidence of this mutation in this last group might be caused by misclassification of acquired melanocytic nevi with histological features of congenital ones, as congenital nevi.

Key words: acquired melanocytic nevi, congenital melanocytic nevi, Braf,

Nras.

Dermatol. Argent. 2019, 25 (3): 97-103

Biografía del autor/a

Ana Mordoh, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Magíster en Biología Molecular Médica, Universidad de Buenos Aires.

Citas

I. Wachsmuth RC, Turner F, Barrett JH, Gaut R, Randerson-Moor JA, Bishop DT, Bishop JA. The effect of sun exposure in determining nevus density in UK adolescent twins. J Invest Dermatol 2005;124:56-62.

II. Shain AH, Bastian BC. From melanocytes to melanomas. Nat Rev Cancer 2016;16:345-358.

III. Mordoh A. Clínica del melanoma. Acta Bioquim Clin Latinoam 2009;43:327-331.

IV. Hawkes JE, Truong A, Meyer LJ. Genetic predisposition to melanoma. Semin Oncol 2016;43:591-597.

V. Roh MR, Eliades P, Gupta S, Tsao H. Genetics of melanocytic nevi. Pigment Cell Melanoma Res 2015;28:661-672.

VI. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P,et ál. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949-954.

VII. Liu LS. Molecularly targeted therapies for melanoma. Int J Dermatol 2013;53:523-530.

VIII. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, Sriharan A,et ál. The Genetic evolution of melanoma from precursor lesions. N Engl J Med 2015;373:1926-1936.

IX. Bauer J, Curtin JA, Pinkel D, Bastian BC. Congenital melanocytic nevi frequently harbor NRAS mutations but no BRAF mutations. J Invest Dermatol 2007;127:179-182.

X. Hayward N K, Wilmott J S, Waddell N,et ál. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017;545:175-180.

XI. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC,et ál.Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;22:415-421.

XII. Miller AJ, Mihm M. Mechanisms of disease: melanoma. N Engl J Med 2006;355:51-65.

XIII. Charbel C, Fontaine RH, Kadlub N, Coulomb-L’Hermine A,et ál.Clonogenic cell subpopulations maintain congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 2015;135:824-833.

XIV. Etchevers HC. Hiding in plain sight: molecular genetics applied to giant congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 2014;134:879-882.

XV. Charbel C, Fontaine RH, Malouf GG, Picard A,et ál. NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 2014;134:1067-1074.

Descargas

Publicado

2019-09-02

Número

Sección

Educación Médica Continua